El lazareto tuvo un gran impacto sobre la economía de la entonces pequeña ciudad de Vigo (7.000 habitantes en ese momento): talleres, carpinterías, forjas, repuestos, pensiones y tabernas fueron sus grandes beneficiarios, convirtiendo a la ciudad en el principal puerto de la costa atlántica española.

En el año 1898 gran parte de los millares de soldados enfermos, heridos y mutilados procedentes de la Guerra de Cuba son internados en el lazareto de Sano Simón. Incluso a su clausura como centro hospitalario, en el año 1927, el lazareto siguió funcionando como centro de tratamiento y prevención de enfermedades epidémicas.

Entre los años 1939 al 1944 la Isla vive su etapa más negra al ser convertida por el régimen franquista en campo de concentración de prisioneros de guerra. Los presos estaban distribuidos en distintos pabellones en la isla de San Simón, y se reservaba la de San Antonio para albergar el destacamento militar encargado de custodiar el recinto. La gran masificación hizo que pronto aparecieran problemas sanitarios y que las condiciones de vida de los presos fuese extremadamente dura.

En 1948 las islas pasan a ser lugar de veraneo para los miembros de la Guarda de Franco. Sin embargo, a causa de un accidente marítimo en el año 1950 en el que mueren 43 de esos miembros hace que las islas sean abandonadas una vez más, siendo utilizadasas sus instalaciones entre 1955 y 1963 por el Hogar Méndez Núñez para la Formación de Huérfanos de Marineros.

En 1999 son declaradas Bien de Interés Cultural con la categoría de Sitio Histórico. A partir de 1998 se inician las obras de rehabilitación del conjunto con un proyecto del arquitecto César Portela, para poner en valor y recuperar las islas para usos culturales, dando por finalizado el largo período de abandono de uno de los enclaves con más historia y más significativos de la ría de Vigo y de Galicia.